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Quattro anni dopo essere stati sconfitti da Solid Snake, i terroristi geneticamente modificati tornano a minacciare l'America. Una nuova cellula sovversiva ha preso il Presidente degli Stati Uniti in ostaggio: Solid Snake e Raiden devono affrontare un gruppo davvero pericoloso, i cui membri sono dotati ognuno di abilità specifiche, e il suo misterioso leader.
